Tình trạng kháng botox là gì và cách phòng ngừa?

Trong những năm gần đây, tiêm botox trở thành một trong những dịch vụ thẩm mỹ được ưa chuộng nhờ khả năng làm mờ nếp nhăn nhanh, định hình đường nét khuôn mặt và mang lại vẻ ngoài trẻ trung mà không cần phẫu thuật. “Botox” thực chất là tên thương mại của một sản phẩm chứa botulinum toxin, một hoạt chất sinh học được sử dụng rộng rãi trong y học và thẩm mỹ với độ an toàn cao, là công cụ quen thuộc của các Bác sĩ Da liễu, Thẩm mỹ Nội khoa trên toàn thế giới.

Song song với sự phổ biến này, các Bác sĩ ngày càng quan tâm nhiều hơn đến hiện tượng kháng botulinum toxin, khi cơ thể hình thành hoặc đã có sẵn kháng thể trung hòa khiến hiệu quả điều trị giảm dần hoặc mất hẳn. Bài viết dưới đây sẽ khái quát về hiện tượng kháng botox, nguyên nhân, yếu tố nguy cơ và các giải pháp phòng ngừa cũng như hướng xử trí khi đề kháng xuất hiện, nhằm tối ưu kết quả trẻ hóa cho khách hàng.

Cơ chế tác động của botulinum toxin

Nếp nhăn động hình thành do sự co cơ lặp đi lặp lại như khi cau mày, cười hay nheo mắt. Khi các nhóm cơ này hoạt động quá nhiều trong thời gian dài, nếp gấp trên da dần hằn sâu và trở thành nếp nhăn tĩnh.

Botulinum toxin là một độc tố thần kinh, bản chất là protein lõi có trọng lượng phân tử 150kDa, được sinh ra bởi vi khuẩn Clostridium botulinum. Dựa trên đặc tính kháng nguyên, độc tố này được chia thành nhiều típ, ký hiệu từ A đến G. Trong đó, típ A và típ B là hai nhóm được ứng dụng trong y học. Botulinum toxin típ A (BoNT-A) là loại được sử dụng rộng rãi nhất trong thẩm mỹ nội khoa nhờ hiệu quả mạnh, ổn định và thời gian duy trì dài hơn so với các típ khác. Các thương hiệu phổ biến như Botox, Xeomin, Dysport, Nabota (Jeuveau) đều thuộc nhóm BoNT-A.

Khi được tiêm với liều rất nhỏ vào nhóm cơ đích, BoNT-A ức chế sự phóng thích acetylcholine, chất dẫn truyền thần kinh kích thích cơ co lại. Khi acetylcholine bị chặn, cơ không còn co thắt quá mức, nhờ đó giãn ra tạm thời, da phía trên phẳng mịn hơn, nếp nhăn động giảm rõ và gương mặt trông thư giãn, trẻ trung hơn. Hiệu ứng này trong y học được gọi là chemodenervation, tức sự gián đoạn tạm thời dẫn truyền giữa thần kinh và cơ. Cơ chế này không gây tổn thương vĩnh viễn. Sau vài tháng, khi các đầu tận thần kinh phục hồi, hoạt động cơ dần trở lại bình thường.

Chính nhờ hiệu quả, độ an toàn cao và khả năng phục hồi này, BoNT-A được xem là một trong những lựa chọn chuẩn mực trong điều trị nếp nhăn động và nhiều chỉ định thẩm mỹ khác. Tuy nhiên, việc sử dụng lặp lại trong thời gian dài cũng mở ra một vấn đề khác, đó là hiện tượng kháng botulinum toxin.

Hiện tượng kháng botulinum toxin – vì sao tiêm nhiều mà không còn hiệu quả?

Dù BoNT-A được đánh giá là an toàn và hiệu quả, vẫn tồn tại một tỷ lệ nhỏ khách hàng dần mất đáp ứng sau nhiều lần tiêm. Đây là tình trạng kháng botulinum toxin, liên quan chủ yếu đến cách cơ thể nhận diện và phản ứng với protein lạ.

Trong tự nhiên, Clostridium botulinum không chỉ tạo ra độc tố thần kinh 150kDa đơn lẻ mà sản xuất một phức hợp độc tố tiền thân có trọng lượng phân tử lên đến 900kDa. Phức hợp này gồm neurotoxin hoạt động 150kDa và nhiều protein phụ không độc hại, còn gọi là non-toxic accessory proteins hay neurotoxin associated proteins (NAPs). 

Việc loại bỏ hoàn toàn các protein phụ trong quá trình sản xuất không hề đơn giản. Nếu chế phẩm vẫn còn NAPs hoặc tạp chất protein, hệ miễn dịch không chỉ tiếp xúc với neurotoxin 150kDa mà còn gặp thêm nhiều protein ngoại lai khác. Tổng lượng protein ngoại lai cao buộc hệ miễn dịch phản ứng mạnh hơn, từ đó làm tăng nguy cơ hình thành kháng thể, kể cả kháng thể trung hòa có khả năng vô hiệu hóa độc tố thần kinh hoạt động và làm mất tác dụng sinh học của BoNT-A.

Độ tinh khiết của một chế phẩm BoNT-A không chỉ phụ thuộc vào việc có hay không NAPs, mà còn liên quan đến tỷ lệ giữa neurotoxin hoạt động và các phân tử bị biến tính hoặc không hoạt động. Các phân tử không hoạt động này không có tác dụng điều trị nhưng vẫn mang tính kháng nguyên, làm tăng tổng lượng protein ngoại lai mà hệ miễn dịch phải xử lý. Chỉ số phản ánh điều này là hoạt tính sinh học đặc hiệu, tức số đơn vị hoạt tính trên mỗi nanogram protein.

Chế phẩm có hoạt tính sinh học đặc hiệu càng cao thì cần ít protein hơn để đạt cùng hiệu quả, do đó giảm lượng kháng nguyên đưa vào cơ thể và giảm nguy cơ sinh miễn dịch. Trong số các sản phẩm hiện nay, incobotulinumtoxinA (Xeomin) có hoạt tính sinh học đặc hiệu cao, khoảng 227U/ng, cao hơn onabotulinumtoxinA (Botox) khoảng 137U/ng, onabotulinumtoxinA (Nabota) khoảng 133U/ng và abobotulinumtoxinA (Dysport) khoảng 154U/ng, nhờ vậy hạn chế tối đa lượng protein không cần thiết.

Nghiên cứu của Eqram Rahman và cộng sự (2022) cho thấy tỷ lệ hình thành kháng thể trung hòa (NAbs) nói chung sau khi tiêm BTX-A là tương đối thấp (1,8%). Các bệnh lý nặng phải dùng liều cao và kéo dài như loạn trương lực cơ, co cứng và rối loạn tiết niệu có tỷ lệ NAbs cao hơn, lần lượt 7,4%, 6,7% và 6,2%.

Ngược lại, các chỉ định dùng liều thấp như tăng tiết mồ hôi và đặc biệt là thẩm mỹ hầu như rất hiếm gặp, chỉ 0,4% và 0,2%. Tuy nhiên, khi so sánh giữa ba chế phẩm chính, abobotulinumtoxinA được ghi nhận có tỷ lệ hình thành NAbs cao nhất (7,4%). Trong khi đó, incobotulinumtoxinA và onabotulinumtoxinA có tỷ lệ hình thành NAbs thấp hơn đáng kể, ở mức 0,3%. Các tác giả cũng lưu ý rằng thời gian sử dụng BTX-A kéo dài có liên quan đáng kể đến việc tăng tỷ lệ hình thành NAbs.

Khi cơ thể tạo ra kháng thể trung hòa ở mức đủ cao, hiệu quả điều trị giảm dần hoặc mất hẳn. Tình trạng này được gọi là thất bại điều trị do kháng thể trung hòa, gồm hai dạng chính:

• Thất bại nguyên phát: ngay từ lần tiêm đầu đã không có đáp ứng, có thể do cơ thể đã có sẵn kháng thể hoặc có đặc điểm di truyền khiến không đáp ứng với botulinum toxin.
• Thất bại thứ phát: ban đầu vẫn có hiệu quả nhưng giảm dần sau nhiều lần tiêm, do kháng thể tích lũy theo thời gian.
  

Một bài báo tổng quan về tính sinh miễn dịch của các công thức botulinum toxin của Warner W Carr và cộng sự (2021) cho thấy tính sinh miễn dịch khác nhau rõ rệt giữa các chế phẩm BoNT-A. Thế hệ thứ nhất (Botox, Dysport) chứa các phức hợp protein và tạp chất vi khuẩn, bao gồm flagellin, đóng vai trò như chất bổ trợ miễn dịch.

Phân tích tổng hợp ghi nhận tỷ lệ xuất hiện kháng thể trung hòa khoảng 1,5% ở Botox và 1,7% ở Dysport, kèm theo nhiều ca mất đáp ứng lâm sàng. Thế hệ thứ hai incobotulinumtoxinA (Xeomin) đã được loại bỏ toàn bộ protein phức hợp. Dữ liệu lâm sàng cho thấy 0% bệnh nhân điều trị lần đầu bằng Xeomin tạo kháng thể trung hòa và không ca nào ghi nhận thất bại điều trị thứ phát. Điều này khẳng định tính sinh miễn dịch thấp nhất trong các công thức BoNT-A.

Kháng botox không chỉ làm giảm hiệu quả thẩm mỹ như xóa nhăn mà còn có thể ảnh hưởng đến việc điều trị các bệnh lý cần dùng botulinum toxin như co cứng cơ hay loạn trương lực cơ nếu có.

Những yếu tố làm tăng nguy cơ kháng botox

Các nghiên cứu cho thấy tính sinh miễn dịch không xảy ra ngẫu nhiên mà chịu ảnh hưởng bởi bản chất sản phẩm, kỹ thuật điều trị và đặc điểm cơ địa từng người.

Yếu tố liên quan đến sản phẩm

• Các chế phẩm botulinum toxin có chứa protein phức hợp NAPs hoặc tạp chất vi khuẩn có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh hơn. Ngay cả khi những lần tiêm thẩm mỹ ban đầu vẫn còn hiệu quả, hệ miễn dịch có thể đã trải qua giai đoạn mồi, tức là đã ghi nhớ sự hiện diện của protein lạ. Khi về sau cơ thể cần tiêm với liều lớn hơn hoặc tần suất dày hơn, phản ứng miễn dịch có thể được kích hoạt nhanh và mạnh, tạo ra kháng thể trung hòa ồ ạt và dẫn tới thất bại điều trị.
• Sản phẩm có tải lượng protein cao hoặc hoạt tính sinh học đặc hiệu thấp khiến cơ thể phải tiếp xúc với nhiều protein hơn cho cùng một mức hiệu quả, từ đó làm tăng nguy cơ tạo kháng thể.

Yếu tố liên quan đến kỹ thuật điều trị

• Tiêm liều quá cao trong một lần hoặc tổng liều tích lũy lớn trong một đợt điều trị làm tăng nguy cơ sinh kháng thể. Hiện nay có nhiều chỉ định thẩm mỹ cần liều lớn botulinum toxin như thon gọn cơ hoặc giảm tiết mồ hôi, do đó vấn đề sinh miễn dịch càng cần được quan tâm.
• Khoảng cách giữa các lần tiêm quá ngắn, chẳng hạn dưới 3 tháng, hoặc tiêm dặm thêm nhiều lần khiến hệ miễn dịch không có thời gian nghỉ, dẫn đến phản ứng mạnh hơn. Các mũi tiêm được thực hiện quá gần nhau có thể khiến cơ thể phản ứng giống một lịch tiêm chủng lặp lại, hệ miễn dịch ghi nhớ và hình thành kháng thể chống lại độc tố.
  Nhiều nghiên cứu ghi nhận việc tiêm lặp lại trong vòng dưới 3-4 tháng hoặc sử dụng liều bổ sung quá sớm sau lần tiêm trước làm tăng rõ rệt nguy cơ phát triển miễn dịch kháng lại botulinum toxin, kết quả là các lần tiêm sau kém hiệu quả.
  Nghiên cứu của Torres S và cộng sự (2013) mô tả năm bệnh nhân thẩm mỹ phát triển kháng thể trung hòa (NAbs) sau nhiều lần tiêm botulinum toxin, dẫn đến mất đáp ứng thứ phát. Tất cả bệnh nhân đều được xác nhận dương tính với NAbs bằng xét nghiệm HDA. Các trường hợp đều có điểm chung là tiêm lặp lại trong thời gian dài và thường sử dụng các chế phẩm chứa nhiều protein phức hợp như onabotulinumtoxinA và abobotulinumtoxinA.
  Nghiên cứu nhấn mạnh rằng tải lượng protein cao và tần suất tiêm dày là yếu tố thúc đẩy sinh miễn dịch, và khuyến nghị chuyển sang chế phẩm ít gây miễn dịch nhất như incobotulinumtoxinA (Xeomin) cùng với việc giãn cách tối thiểu 3 tháng và tránh tiêm dặm để giảm nguy cơ đề kháng.
• Tiêm không đúng vào lớp cơ, ví dụ tiêm quá nông trong da, nơi có nhiều tế bào miễn dịch, làm tăng khả năng kích hoạt phản ứng miễn dịch.

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

• Một số người có yếu tố di truyền, nhất là các kiểu kháng nguyên bạch cầu người HLA đặc hiệu, khiến cơ địa dễ hình thành kháng thể hơn. Ngoài ra, các biến thể di truyền trong những gen liên quan đến cytokine cũng có thể làm tăng hoặc giảm cường độ phản ứng miễn dịch.
• Tình trạng miễn dịch của cơ thể, khả năng dung nạp tự nhiên của cơ thể đối với các protein, các bệnh lý nhiễm trùng mạn tính, tiền sử dị ứng hoặc tiền sử từng tiếp xúc với độc tố botulinum qua thực phẩm cũng có thể ảnh hưởng, dù vẫn cần thêm nghiên cứu.

Làm sao giảm nguy cơ đề kháng botulinum toxin?

Việc kháng botox có thể được phòng ngừa ngay từ những lần tiêm đầu nếu Bác sĩ và khách hàng hiểu rõ cơ chế và các yếu tố nguy cơ để giáo dục và đồng thuận trong điều trị. Một số nguyên tắc được nhiều chuyên gia khuyến nghị gồm:

Lựa chọn đúng chế phẩm

• Ưu tiên các sản phẩm có độ tinh khiết cao, không chứa protein phức hợp hoặc tạp chất không cần thiết, đặc biệt ở những trường hợp cần tiêm lặp lại và duy trì lâu dài. Những chế phẩm chứa incobotulinumtoxinA (Xeomin) được ghi nhận có tỷ lệ sinh kháng thể rất thấp.
• Ưu tiên các sản phẩm có tải lượng protein thấp hoặc hoạt tính sinh học đặc hiệu cao, để đạt cùng hiệu quả với lượng protein thấp hơn.

Tối ưu liều lượng và kỹ thuật tiêm

• Sử dụng liều thấp nhất nhưng vẫn đạt hiệu quả lâm sàng mong muốn, tránh dùng liều quá cao hoặc tiêm quá nhiều vùng trong cùng một đợt điều trị nếu không thật sự cần thiết.
• Hạn chế tiêm dặm thêm hoặc tiêm tăng cường quá sớm. Những mũi tiêm bổ sung chỉ nên thực hiện khi thật cần thiết và theo thời gian Bác sĩ chỉ định.
• Duy trì khoảng cách giữa các lần tiêm tối thiểu 3-4 tháng, nhất là trong thẩm mỹ.
• Đảm bảo kỹ thuật tiêm chính xác vào đúng lớp cơ, từ đó vừa tối ưu hiệu quả, vừa giảm nguy cơ tạo kháng thể.

Lưu ý yếu tố cơ địa

• Với những người có yếu tố di truyền dễ kích hoạt tiền sử đáp ứng miễn dịch mạnh, nên cân nhắc kỹ liều lượng và số vùng điều trị, đồng thời theo dõi sát trong quá trình tiêm.
• Tránh tiêm trong giai đoạn cơ thể đang nhiễm trùng, suy giảm miễn dịch hoặc có tình trạng miễn dịch bất ổn.
• Những người có tiền sử từng tiếp xúc với độc tố botulinum từ thực phẩm hoặc môi trường có thể cần được đánh giá kỹ hơn trước khi xây dựng kế hoạch điều trị dài hạn.

Nếu bị kháng botox thì phải làm sao?

Khi đã tiêm botox nhiều lần mà hiệu quả không còn rõ như trước, nếp nhăn hầu như không cải thiện dù liều lượng và kỹ thuật tiêm vẫn đúng, có thể đã xuất hiện hiện tượng đề kháng botulinum toxin. Lúc này, Bác sĩ và khách hàng cần trao đổi kỹ về nguy cơ sinh miễn dịch lâu dài và cùng thống nhất hướng xử trí.

Trước hết, Bác sĩ cần đánh giá lại toàn bộ quy trình điều trị. Không phải mọi trường hợp giảm hiệu quả đều do kháng thuốc. Có thể vấn đề nằm ở kỹ thuật tiêm, vị trí tiêm, liều chưa đủ, hoặc sự bù trừ của các nhóm cơ đối kháng. Chỉ khi đã loại trừ các yếu tố này, khả năng cơ thể tạo kháng thể trung hòa mới được đặt ra.

Để chẩn đoán xác định sự tồn tại của kháng thể trung hòa, các xét nghiệm chuyên biệt có thể được sử dụng. Tuy nhiên, các xét nghiệm này hiện chủ yếu thực hiện trong môi trường nghiên cứu, chưa phổ biến trong lâm sàng thường quy, cần được nghiên cứu và phát triển thêm để tìm ra hướng đi mới trong việc điều trị kháng botulinum toxin.

Khi nghi ngờ hoặc xác định có đề kháng, một số hướng xử lý sau thường được cân nhắc:

Ngừng tiêm trong một thời gian

Tạm dừng điều trị giúp hệ miễn dịch có thời gian giảm dần lượng kháng thể trung hòa. Thời gian này có thể kéo dài từ vài tháng đến vài năm tùy cơ địa.

Chuyển sang chế phẩm botulinum tinh khiết hơn

Các sản phẩm không chứa protein phức hợp, chẳng hạn như incobotulinumtoxinA, có thể vẫn hiệu quả ở những người đã từng giảm đáp ứng với các chế phẩm khác. Có thể tiến hành một số chu kỳ điều trị lặp lại và đánh giá lại mức độ cải thiện sau từng giai đoạn.

Nghiên cứu của Harald Hefter và cộng sự năm 2021 trên 33 bệnh nhân loạn trương lực cơ cổ có thất bại điều trị thứ phát một phần cho thấy việc chuyển sang incobotulinumtoxinA liều 200 đơn vị mỗi 12 tuần trong 48 tuần mang lại cải thiện rõ rệt.

Điểm đánh giá TWSTRS giảm đáng kể ở tuần 12 và tuần 48, khoảng 80% bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng. Mức kháng thể trung hòa giảm ở hơn 1/3 bệnh nhân, giữ nguyên gần 1/2 và chỉ tăng ở một nhóm nhỏ. Kết quả này gợi ý incobotulinumtoxinA có hiệu quả ổn định và sinh miễn dịch thấp ngay cả khi tiêm lặp lại liều khá cao.

Cân nhắc botulinum toxin típ B trong trường hợp đặc biệt

Trong một số tình huống đặc biệt, Bác sĩ có thể cân nhắc chuyển sang botulinum toxin típ B vì kháng thể sinh ra với BoNT-A không phản ứng chéo với BoNT-B. Tuy nhiên, lựa chọn này thường dùng trong các bệnh lý thần kinh cơ hơn là thẩm mỹ, do thời gian tác dụng có xu hướng ngắn hơn và nguy cơ sinh kháng thể vẫn tồn tại, nên chỉ nên sử dụng tạm thời và có cân nhắc kỹ.

Tối ưu hóa kỹ thuật tiêm

Trong mọi trường hợp, việc cải thiện kỹ thuật, tiêm chính xác vào lớp cơ và lựa chọn vị trí tiêm phù hợp luôn giúp tối ưu tác dụng điều trị và giảm bớt kích thích không cần thiết lên hệ miễn dịch. Một số trường hợp có thể kết hợp thêm các phương tiện hỗ trợ như siêu âm trong thẩm mỹ.

Kết hợp hoặc thay thế bằng những phương pháp khác

Tùy mục tiêu điều trị, có thể cân nhắc các giải pháp khác để hỗ trợ hoặc thay thế các chỉ định tiêm botulinum toxin.

Ví dụ, trong điều trị nếp nhăn, có thể kết hợp tiêm chất làm đầy, các sản phẩm skinbooster, biostimulator hoặc thiết bị phát năng lượng nhằm cải thiện chất lượng da và cấu trúc mô. Trong điều trị tăng tiết mồ hôi, có thể dùng thuốc bôi chứa muối nhôm, thuốc bôi hoặc thuốc uống có tác dụng kháng cholinergic và các biện pháp khác phù hợp với từng trường hợp cụ thể.

Tiêm botulinum toxin chuẩn y khoa tại RejuvLab

Tại RejuvLab, quy trình tiêm botulinum toxin xóa nhăn được thực hiện trực tiếp bởi Bác sĩ Da liễu, quy trình chuẩn y khoa với sự lựa chọn linh hoạt giữa các chế phẩm được tin dùng bao gồm Xeomin, Botox và Nabota. Trong đó, Xeomin nổi bật nhờ độ tinh khiết cao và tải lượng protein thấp, phù hợp cho những trường hợp điều trị lâu dài hoặc có nguy cơ đề kháng.

Mỗi liệu trình tại RejuvLab đều được cá nhân hóa dựa trên mức độ lão hóa và mục tiêu thẩm mỹ của từng khách hàng, kết hợp kỹ thuật tiêm chính xác để mang lại kết quả tự nhiên, hài hòa và duy trì ổn định theo thời gian.

Bảng giá tiêm botox thon gọn mặt tại RejuvLab

Liệu trình	Đơn vị	Giá	Giá trải nghiệm lần đầu
Tiêm botulinum toxin Nabota (Hàn Quốc) 20U	lần	2.000.000đ	1.500.000đ
Tiêm botulinum toxin Nabota (Hàn Quốc) 10U	lần	1.200.000đ	900.000đ
Tiêm botulinum toxin Botox (Mỹ) 20U	lần	5.000.000đ	3.000.000đ
Tiêm botulinum toxin Botox (Mỹ) 10U	lần	3.000.000đ	1.800.000đ
Tiêm botulinum toxin Xeomin (Đức) 20U	lần	5.000.000đ	3.000.000đ
Tiêm botulinum toxin Xeomin (Đức) 10U	lần	3.000.000đ	1.800.000đ

Kháng botox là tình trạng có thể gặp ở những người điều trị kéo dài hoặc sử dụng chế phẩm chứa nhiều protein ngoại lai. Khi cơ thể tạo kháng thể trung hòa, hiệu quả botox giảm rõ rệt hoặc biến mất, gây khó khăn cho cả nhu cầu về thẩm mỹ lẫn các chỉ định điều trị khác.

Việc lựa chọn sản phẩm tinh khiết, tải lượng protein thấp, giữ khoảng cách tiêm an toàn và áp dụng kỹ thuật chính xác là những yếu tố quan trọng giúp hạn chế nguy cơ đề kháng ngay từ đầu. Khi đã xuất hiện dấu hiệu giảm đáp ứng, cần được đánh giá sớm để xây dựng hướng xử trí phù hợp và cân bằng hơn.

Tại RejuvLab, quy trình trẻ hóa bằng botulinum toxin luôn được cá nhân hóa, hướng đến hiệu quả thẩm mỹ ổn định và bền vững. Đặt lịch thăm khám tại RejuvLab để được các Bác sĩ Da liễu tư vấn và xây dựng phác đồ tối ưu cho các chỉ định tiêm botulinum toxin.

Tài liệu tham khảo

1. Wee SY, Park ES. Immunogenicity of botulinum toxin. Arch Plast Surg. 2022 Jan;49(1):12-18. doi: 10.5999/aps.2021.00766
2. Kroumpouzos G, Silikovich F. Exploring Nonresponse to Botulinum Toxin in Aesthetics: Narrative Review of Key Trigger Factors and Effective Management Strategies. JMIR Dermatol. 2025;8:e69960. doi:10.2196/69960
3. Göschel H, Wohlfarth K, Frevert J, Dengler R, Bigalke H. Botulinum A toxin therapy: Neutralizing and nonneutralizing antibodies therapeutic consequences. Experimental Neurology. 1997;147(1):96 100. doi:10.1006/exnr.1997.6580
4. Dressler D, Eleopra R. Immunogenicity of botulinum toxin products. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. 2018;11:515 – 523. doi:10.2147/CCID.S160723
5. Frevert J, Ahn KY, Park MY, Sunga O. Comparison of botulinum neurotoxin type A formulations in Asia. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018 Jul 5;11:327-331. doi: 10.2147/CCID.S160723
6. Carr WW, Jain N, Sublett JW. Immunogenicity of Botulinum Toxin Formulations: Potential Therapeutic Implications. Adv Ther. 2021 Oct;38(10):5046-5064. doi: 10.1007/s12325-021-01882-9
7. DrugBank. Botulinum toxin type A. [online] Available at: https://go.drugbank.com/drugs/DB00083 [Accessed 3 January 2026]
8. Plastic Surgery Key. 2016. Basic science: Xeomin®. [online] Available at: https://plasticsurgerykey.com/basic-science-xeomin/ [Accessed 3 January 2026]
9. Carr WW, Jain N, Sublett JL. Immunogenicity of botulinum toxin formulations: A critical review. Aesthetic Surgery Journal. 2022 Jan;42(1):106 – 117. doi:10.1093/asj/sjab123
10. Martin MU, Tay CM, Siew TW. Continuous Treatment with IncobotulinumtoxinA Despite Presence of BoNT/A Neutralizing Antibodies: Immunological Hypothesis and a Case Report. Toxins. 2024;16(10):422. doi:10.3390/toxins16100422
11. Albrecht P, Jansen A, Lee JI, Moll M, Ringelstein M, Rosenthal D, Bigalke H, Aktas O, Hartung HP, Hefter H. High prevalence of neutralizing antibodies after long term botulinum neurotoxin therapy. Toxins. 2019;11(9):491. doi:10.3390/toxins11090491
12. Gollomp SM, Khalifian S, Gokhale S. Mitigating Immunogenicity by Coordinating Botulinum Toxin Treatments Between Aesthetics and Therapeutics. Dermatol Surg. 2024 Sep 1;50(9S):S35-S37. doi: 10.1097/DSS.0000000000004295
13. Tucker H, Osei-Poku F, Ashton D, Lally R, Jesuthasan A, Latorre A, Bhatia KP, Alty JE, Kobylecki C. Management of Secondary Poor Response to Botulinum Toxin in Cervical Dystonia: A Multicenter Audit. Mov Disord Clin Pract. 2021 Mar 16;8(4):541-545. doi: 10.1002/mdc3.13181
14. Hefter H, Rosenthal D, Moll M. Evidence based review on neutralizing antibodies to botulinum neurotoxin type A. Frontiers in Neurology. 2021;12:636590. doi:10.3389/fneur.2021.636590
15. Ferrari A, Manca M, Tugnoli V, Alberto L. Pharmacological differences and clinical implications of various botulinum toxin preparations: a critical appraisal. Funct Neurol. 2018 Jan/Mar;33(1):7-18. doi: 10.11138/fneur/2018.33.1.007
16. Nguyễn Đức Chánh (n.d.). Tính sinh miễn dịch của botulinum toxin típ A phân tích toàn diện về sự hình thành kháng thể và các yếu tố ảnh hưởng, HABOS ACADEMY, [Việt Nam]